Nieprzekupni
W 1926 roku pod wpływem szwagra, Alexandra Jamie, agenta Biura Śledczego (przemianowanego w 1935 roku na FBI) Ness wstąpił do działań na rzecz egzekwowania prawa. W 1927 roku wstąpił do Departamentu Skarbu, współpracując z liczącym 300 osób Biurem Prohibicji w Chicago.

Po wyborach na stanowisko prezydenta, Herberta Hoovera, oskarżono sekretarza stanu Andrew Mellona o celowe spowolnienia w ściganiu Ala Capone. Rząd Federalny podszedł do problemu z dwóch stron: zwrócono uwagę na uchylanie się przez Capone’a od płacenia podatku dochodowego, a także podkreślano rolę ustawy Volsteada. Ness został wybrany szefem działań, które w ramach ustawy Volsteada miały być wymierzone przeciw nielegalnym browarom i trasom zaopatrujących Capone’a.

Wśród skorumpowanych organów ścigania w Chicago, Ness przejrzał rejestry agentów Prohibicji, aby stworzyć wiarygodny zespół, składający się początkowo z 50, potem 15, a ostatecznie z 11 mężczyzn, zwanych Nietykalnymi. Naloty przeciw nielegalnym destylarniom i browarom rozpoczęły się natychmiast. W ciągu sześciu miesięcy zajęte browary, jak twierdził Ness, warte były ponad milion dolarów. Głównym źródłem sukcesów grupy Nessa był rozwinięty aparat podsłuchowy. Próba przekupienia przez Capone’a agentów Nessa, została uchwycona przez tego ostatniego i upowszechniona publicznie, co spowodowało utworzenie przez media słynnego przydomka „nietykalnych”. Doszło do kilku prób zamachu na Nessa, a w jednej z nich jego bliski przyjaciel został zabity.

Skazanie Capone’a
Wysiłki Nessa i jego oddziału wpływały na osłabienie pozycji Capone’a, ale kluczową rolę w skazaniu tego przestępcy odegrało uchylanie się od podatku dochodowego. W kilku procesach sądowych w 1931 roku Capone został oskarżony o 22 oszustwa podatkowe, jak również o 5 tys. naruszeń ustawy Volsteada. W dniu 17 października 1931 roku Capone został skazany na 11 lat więzienia, a następnie, po nieudanej apelacji, rozpoczął wyrok w 1932 roku.

Ness został szefem Biura Prohibicji w Chicago, a w 1934 roku w stanie Ohio. Po zniesieniu Prohibicji w 1933 roku powierzono mu funkcję agenta zajmującego się podatkiem od alkoholu w południowym Ohio, Tennessee i Kentucky, a w 1934 przeniesiono go do Cleveland. W grudniu 1935 roku burmistrz Cleveland, Harold Burton zatrudnił Nessa jako dyrektora ds. bezpieczeństwa. Stawiało go to na czele zarówno policji, jak i straży pożarnej. Ness stanął też na czele kampanii mającej oczyścić policję z korupcji, jak i zmodernizować departament straży pożarnej.
Na podstawie jego wspomnień powstała książka „The Untouchables” opublikowana w 1957 roku, miesiąc po śmierci głównego bohatera.